MP 解决髓系细胞治疗三大瓶颈
通过这项研究，研究团队证明了通过抑制那些在体外会驱动分化并导致增殖能力丧失的内在程序，可以实现命运受限祖细胞状态的长期克隆扩增，从而挑战了长期以来认为体外持久克隆扩增仅限于干细胞群体的观点。研究团队鉴定出了一种化学定义的培养条件，能够在保持 GMP 稳定身份和完整髓系细胞分化潜能的同时，实现大规模的克隆性体外扩增。从机制上来说，该研究将髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，简称 MPO）确定为 GMP 增殖的调控因子。
在培养并工程化小鼠和人类的 GMPs 后，研究团队测试了其作为免疫疗法在小鼠体内的治疗潜力。当被注射到小鼠体内后，GMPs 会定植于骨髓及其他造血微环境中，并在此生成大量工程化巨噬细胞和其他免疫细胞。由于 GMPs 不断获得来源于骨髓的补充，因此避免了被快速清除。在患有血癌和实体瘤的小鼠中，表达 CAR 的 GMPs 延缓了疾病进展，而同时表达 CAR 和免疫激活信号的 GMPs 则带来了更显著的益处。
扩增后的 GMP 易于进行基因工程改造，在过继转移后能够定植于造血微环境，并在体内产生大量供体来源的髓系细胞，生成具有功能的单核细胞、巨噬细胞和粒细胞，从而恢复慢性肉芽肿病（一种遗传性免疫缺陷疾病，主要特征是体内的中性粒细胞、单核细胞等免疫细胞无法有效杀灭某些细菌和真菌，导致反复且严重的感染）小鼠模型的抗菌防御功能。
MP 平台的重要性不仅在于基础生物学发现，更在于它同时解决了髓系细胞治疗的多个关键障碍：
第一，MP 可以长期扩增，解决了细胞来源和大规模制备问题。巨噬细胞不能有效扩增，而 MP 可在体外持续增殖，为规模化生产提供了起始细胞。
第二，MP 更容易进行基因修饰。与巨噬细胞相比，MP 对慢病毒转导、mRNA 递送和 CRISPR 基因编辑更加友好，也可以进行多轮基因修饰。值得一提的是，斯坦福大学 Ravindra Majeti 教授团队也参与了该研究，并独立验证了 MP 的体外扩增和基因修饰能力，进一步支持了这一平台的可重复性和可推广性。
第三，MP 具有更优的体内分布和持久性。研究显示，静脉输注的巨噬细胞主要滞留于肺部，并很快消失；而 MP 能够进一步迁移至多个组织和造血生态位，并在体内持续存在。
这一点对于实体瘤治疗尤其关键。研究显示，CAR 修饰 MP 能够进入实体瘤，并在肿瘤组织内分化为巨噬细胞。也就是说，真正完成长距离迁移和组织进入任务的，并不是成熟巨噬细胞，而是尚未终末分化的 MP；这些 MP 到达肿瘤后，才进一步分化为巨噬细胞并发挥功能。
这也为理解 CAR-M 疗法的瓶颈提供了新的视角：直接输注巨噬细胞可能天然不适合系统性递送和实体瘤浸润，而 MP 保留了更适合体内迁移、定植和局部分化的生物学特性。
CAR-Fc：让宿主免疫系统共同参与
在建立 MP 扩增与基因修饰平台后，应其龙团队进一步构建了 CAR 修饰 MP，即 CAR-MP，并在白血病和 HER2 阳性实体瘤模型中显示出治疗效果。
更重要的是，研究团队还进一步开发了一种CAR-Fc 结构——包含免疫球蛋白 G（IgG）Fc 结构域的 CAR，能够招募表达 Fc 受体的宿主吞噬细胞，将抗原转移至内源性抗原呈递细胞（APC），实现跨主要组织相容性复合物（MHC）不匹配的 T 细胞活化，并在免疫功能正常的同种异体癌症模型中增强疗效。
如果说传统 CAR 更像是让基因修饰细胞「单兵作战」，那么 CAR-Fc 则试图让基因修饰细胞成为「免疫组织者」，把宿主先天免疫和适应性免疫共同调动起来。这一策略对于异体细胞治疗尤其重要，因为异体供体细胞本身很难长期存在，但若能把抗原信息有效传递给宿主免疫系统，就可能产生更持久的治疗效应。
一个可拓展的髓系细胞治疗平台
MP 平台的潜在应用并不局限于肿瘤治疗。在感染性疾病模型中，扩增后的 MP 可产生功能性髓系细胞，改善抗菌防御并提高生存率，说明该平台可用于重建或增强先天免疫功能。由于髓系细胞广泛参与抗病毒免疫、炎症调控和感染后组织修复，MP 平台未来也有望被进一步开发用于病毒感染相关疾病的治疗，例如通过增强抗病毒先天免疫反应、促进病毒感染后组织损伤修复，或作为递送抗病毒效应分子的细胞载体。
从更广义角度看，巨噬细胞和其他髓系细胞几乎存在于所有组织和器官中，并参与肿瘤、感染、纤维化、神经退行性疾病、心血管疾病和组织修复等多种病理过程。如果能够稳定获得、基因修饰并控制其组织分布，MP 平台有望成为一种高度可拓展的细胞治疗底盘。
这一平台还可能为抗衰老和再生医学提供新的思路。髓系细胞具有吞噬和清除功能，能够清除死亡细胞、受损细胞、细胞碎片以及组织微环境中的异常成分。随着年龄增长，许多组织中会积累衰老细胞、受损细胞和炎症相关信号，进而影响组织稳态和再生能力。未来，如果能够通过 MP 平台产生具有特定组织归巢能力和清除功能的髓系细胞，就有可能用于改善衰老相关组织微环境、促进损伤修复和组织再生。当然，这一方向仍需要进一步系统研究，但 MP 平台为此类探索提供了一个可扩增、可基因修饰的细胞基础。
未来，通过更换不同 CAR、趋化受体、细胞因子、抗病毒因子、代谢调控模块、抗衰老模块或组织修复因子，MP 可能被开发为针对不同疾病的定制化髓系细胞治疗产品。
结语
综上所述，这项研究可扩增的粒细胞-单核细胞祖细胞（granulocyte-monocyte progenitor，GMP）作为工程化免疫治疗的可扩展平台，从而支持了一种新的髓系细胞治疗模式，该模式并非依赖终末效应细胞的长期存留，而是通过可编程地调控髓系细胞生成，并有目的地将肿瘤抗原引导至宿主抗原呈递网络中来实现治疗效果。
从 CAR-T 到 CAR-M，再到 CAR-MP，细胞治疗正在从单一效应细胞的改造，走向对细胞状态、发育阶段和组织行为的系统设计。
MP 平台同时解决了髓系细胞治疗中的细胞来源、基因修饰、体内分布和持久性等关键难题，并通过 CAR-Fc 策略连接基因修饰细胞与宿主免疫系统。更重要的是，它挑战了造血系统中「只有造血干细胞能够长期自我更新」的传统认识，为祖细胞生物学、感染免疫、抗衰老、再生医学和下一代细胞治疗打开了新的研究方向。
来源：
https://mp.weixin.qq.com/s/CFH7hz-9JZKsH3ME2YIqsA
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