原创 Celia Ford 神经现实
10月12日，一个国际研究小组分享了一份异常详细的人类脑细胞图谱，描绘了大脑神经元的惊人多样性。这份图谱是《科学》杂志上多达21篇系列论文的一部分，每篇论文都以互补的形式探讨了相同的重要问题：大脑中存在哪些细胞类型？人类大脑与其他动物的大脑有何不同？
由于数千亿个细胞纠缠在一起，绘制整个大脑图谱就像试图绘出银河系中的所有星星（而且每个细胞的内部运作结构都自成一个微型世界）。但正如更好的望远镜能让天文学家更清楚地看到宇宙一样，论文使用的分析工具也为神经科学家提供了“观察脑细胞前所未有的分辨率，这将为理解大脑功能打开新的窗口”，安德莉娅·贝克尔-米切纳（Andrea Beckel-Mitchener）说，她是拨款给脑细胞图谱项目的美国国立卫生研究院脑计划（ the US National Institutes of Health’s BRAIN Initiative, 下称“脑计划”）副主任。
《科学》杂志的当期封面
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Science
有了全面的细胞类型图，理解神经元如何工作（以及脑疾病如何导致神经元功能障碍）就指日可待了。加州大学圣迭戈分校细胞与分子医学教授、脑细胞图谱项目首席研究员任兵（Bing Ren）说：“这是确定大脑细胞复杂性的第一步，结果令人震撼。”
这不是第一份脑细胞图谱，也不会是最后一份，但它的详细程度令人难以置信。21篇系列研究报道的是“脑计划细胞普查网络”（BRAIN Initiative Cell Census Network, BICCN）的研究成果，“脑计划细胞普查网络”是脑计划最后五年期的资助项目。美国国立卫生研究院为此拨款一亿美元，旨在对脑细胞类型进行前所未有的深入编目。贝克尔-米切纳说：“另一个人类思考过的、如此大规模的生物学问题，是人类基因组计划。脑细胞图谱项目是神经科学领域最大的团队合作科学成就。”
从历史上看，要了解人类大脑的复杂性几乎是不可能的。艾伦脑科学研究所的高级研究员、协助领导脑细胞图谱项目的埃德·莱因（Ed Lein）说：“大脑中有这么多相互关联的部件，它并不是真正意义上的单一器官，它就像一千个器官的组合。”
科维理基金会生命科学主任艾米·伯纳德（Amy Bernard）未参与项目，她补充：“在这组数据出来前，‘大脑高度复杂’仅是一种假设。现在，我们得以了解细胞的多样性，从而着手解决这个问题。”
圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔（antiago Ramón y Cajal）百年前手绘的神经元，这是人类在微观层面研究大脑的起点。
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Instituto Cajal del Consjo Superior de Investigaciones Científicas, Madrid
神经科学家通常从细胞间连接的角度来思考大脑，就像线路图一样。但大脑的线路图并不能说明大脑的单个单元由什么构成。莱因说，为了弄懂是什么让脑细胞多种多样，神经科学家们正在从基因组学领域借鉴一些技巧。
特定大脑中的所有细胞共享相同的DNA，但不同的细胞使用不同的基因集，这决定了每个细胞制造什么蛋白质。莱因说，这“与细胞的所有其他特性密切相关”，决定了细胞的外观、发育方式以及与其他细胞的连接方式。
在脑计划的早期阶段，科学家们开发出了绘制小鼠大脑细胞图谱的方法。但要将这些工具应用到人脑中并非易事。人脑的大小是小鼠的15倍，神经元的数量是小鼠的千倍。这项研究的一个主要目标是拓展在小鼠身上使用的方法，去“搭建一个解决规模问题的图谱”，莱因说。
图片描绘的是从活体大脑切片中获得并重建的神经元三维效果图。多样的颜色和形状代表了构成人脑的、种类繁多的神经元亚型。
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the Karolinska Institute with the Allen Institute for Brain Science
这是个浩大的工程，依靠来自全球45个机构的250名研究者通力合作。伯纳德说：“在天体物理学等领域，人们对这样的大团队并不陌生，但在神经科学领域，这还是第一次。”任兵说：“我们采取了分而治之法，”他们把三个捐献人脑中提取的组织分给各个实验室处理。然后，分子生物学家对DNA测序，再将结果交给计算生物学家分析。
在任兵领导的一项研究中，研究者分析了100多万个人类脑细胞中，调控不同基因启动和关闭的分子开关（即定义神经元成为何种类型细胞的内部构造）。他们在42个不一样的脑区中发现了100多种不同的细胞类型，这远超研究小组预期。
利用这个庞大的数据集，研究小组训练了深度学习模型来读取长串遗传密码，并预测非编码序列变异（难以读取的、不包含特定蛋白质编码信息的DNA片段）如何塑造不同的细胞特性。任兵将其比作阅读外语书籍：“一开始，你什么都不懂，但使用机器学习工具编写的字典，你至少可以开始理解这一长串字符中的单词。”任兵说，研究者以前无法辨认其中许多基因序列，但他们的深度学习模型能够提炼出隐藏的模式，“学习到一些我们人类思维还无法领会的东西”。
任兵团队发表在当期《科学》杂志上的论文
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Science
这篇论文让科学家们更接近于能从基因的调控方式，来识别某人的细胞是如何工作和凋亡的。研究者特别标记了几种细胞类型，它们似乎与精神分裂症和阿尔茨海默病等神经精神性疾病密切相关。他们希望，通过从如此细的层面了解大脑，有朝一日就能追溯脑科疾病的遗传根源，并找到针对这些疾病的治疗方法。这是“人类遗传学研究的圣杯”，未参与项目的詹妮弗·埃尔文（Jennifer Erwin）说，她是利伯大脑发育研究所的分子遗传学家和神经科学家。
尽管这个目标还无法达到，但已在望——脑计划内还有需持续数年的更多研究在列和进行中。脑计划聚焦于把为小鼠大脑开发的方法，转化应用到人类和猴子的大脑，表征细胞类型，并在分子水平上找出人类的独特之处。目前，许多临床试验失败，是因为无法在人体复制小鼠研究中的满意结果。如果能更细微地了解小鼠和人类大脑的相同点和不同点，科学家就能在深入试验前，更好地预测药物在人体是否会失效。
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尽管脑细胞图谱揭示了很多东西，但它并不能告诉你任何关于连接的信息，也不能告诉你神经元是如何形成网络，并跨脑区交流的。十年前，研究者通过人类连接组计划（the Human Connectome Project）首次尝试绘制大脑神经纤维通路图，但要了解这些连接是如何形成的、如何随时间变化、如何产生思想和行为，还有很多工作要做。
未来，脑计划还将研究全人类的神经多样性，在这个议题上，《科学》杂志发表的这一系列研究还有不足。因为，其中大部分研究是基于同样的三个大脑组织，它们都是由欧洲血统的“神经典型性男性”（neurotypical men）※捐献的。考虑到这种规模实验所需的时间、精力和税款花费，研究者不得不在分子细节和人类多样性之间做出选择。莱因说：“你可以研究得很广，也可以研究得很深，但你不可能兼顾这两点。”
*审校注
“神经典型性男性”即在神经发展和功能上表现为典型或正常的男性，没有神经发育障碍或神经多样性。
美国国立卫生研究院等资助机构倾向于优先考虑新数据的生成，而不是现有数据的再利用，但这些数据的再利用会非常重要。伯纳德说：“数据一旦发布，就不会消亡，而将会被使用。”她相信，既然这个庞大的图谱已经上线，那么资金就该提供给那些想对其深入研究的人，而不仅是那些想锦上添花的研究者。她说：“从旧数据中重新发现点东西，应该是件很有趣的事。”任兵的团队公开了他们的基因开关图谱，希望科学家们能利用它来促进药物发现、基础科学研究和临床研究。
这些发现为神经科学的新纪元奠定了基础，在这个纪元，找到个性化的脑科疾病疗法成为了可能。伯纳德说：“科学某种程度是循序渐进的，但人们总是想把它宣传成突破性的。这两者其实兼而有之。”
作者：Celia Ford
译者：绒球兔纸 | 审校：——
排版：阿不鲸 | 封面：Matt chinworth
原文：
https://www.wired.com/story/a-groundbreaking-human-brain-cell-atlas-just-dropped/
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